Публикации

Пептидные биорегуляторы и их использование в офтальмологии

В современной медицине биорегулирующая тера­ пия является перспективным направлением патогене­тического воздействия. Известно, что организм чело­века не может существовать без постоянной регуля­ ции всех его функций, которую осуществляет нервная и эндокринная системы. Особенностью функциони­ рования эндокринной системы является передача ин­ формации в форме различных химических веществ, большая часть которых имеет полипептидную приро­ ду [1]. Для решения проблемы регуляции нарушен­ ных функций эндокринной системы созданы лекар­ ственные средства, аналогичные физиологически ак­тивным веществам, вырабатываемым в организме че­ловека. Среди них важное значение имеют пептидные биорегуляторы, осуществляющие перенос информа­ции, необходимой для нормального развития, функ­ ционирования и взаимодействия органов и тканей [2]. Нарушение медиаторной регуляции и переноса специ­ фической информации ведет к развитию патологии межклеточных взаимодействий, что сопровождается снижением устойчивости организма к повреждающим факторам внешней и внутренней среды.

Б.И. Кузник и соавторами [3] было выдвинуто пред­положение о наличии в организме биологических регу­ ляторов, осуществляющих перенос биологической ин­ формации, необходимой для нормального функцио­ нирования, развития и взаимодействия клеточных по­ пуляций. Авторами сформулировано представление о новом классе информативных молекул — цитомеди-нов, которые относятся к классу щелочных полипепти­дов, имеют молекулярную массу от 1000 до 10000 Д и обладают способностью индуцировать процессы спе­ цифической дифференцировки клеток, являясь исход­ным материалом для их получения. Применение цито-мединов способствует восстановлению и сохранению регуляторных механизмов синтеза необходимых бел­ ковых субстратов, что приводит к нормализации го- меостаза и повышению интенсивности защитных функций организма. На этом основан принцип разра­ ботки важного направления — биорегулирующей те­ рапии как принципиально нового метода лечения.

Дальнейшее изучение показало, что регуляция го-меостаза осуществляется нейроэндокринными, имму­нологическими, клеточными и молекулярными меха­ низмами. Механизмы регуляции гомеостаза коорди­нируют обмен и воспроизведение генетической ин­формации. Относительно механизма регуляции меж­ клеточного взаимодействия высказывалось предполо­ жение, что эти вещества переносят от клетки к клетке определенную информацию, закодированную с помо­ щью аминокислотной последовательности. Регуля- торные пептиды обладают широким спектром биоло­ гической активности, что указывает на огромное зна­чение этих молекул в координации функций организ­ ма [4].

В настоящее время известно уже несколько десятков регуляторных пептидов. Среди них наиболее хорошо изучены: адренокортикотропный гормон, ангиотен- зин, атриальный натрий-уретический пептид, вазоак-тивный интестинальный пептид, вазопрессин, гаст- рин, глюкагон, инсулин, интерлейкины, кортиколибе-рин, меланотропин, нейропептид, нейротензин, окси- тоцин, пролактин, соматостатин, тафцин, тимозины, тимотропин, тимоген, тиролиберин, холецистокинин, эндорфины, энкефалины. По химическому составу регуляторные пептиды представляют собой соедине­ ния полипептидной природы, состоящие из несколь­ ких аминокислот, являющихся универсальными по­ средниками клеточных популяций.

В настоящее время цитомедины выделены практи­чески из всех органов и систем животных и человека: сетчатки и хрусталика, тканей головного мозга, орга­ нов иммунной системы и кроветворения (костного мозга, тимуса, селезенки, лимфатических узлов, неб­ ных миндалин), сердечно-сосудистой и дыхательной систем (сердца, кровеносных сосудов, легких и брон­ хов), мочеполовой системы (почек, предстательной железы, семенников и яичников), кожи и печени. Про­ веденные экспериментальные исследования выявили специфическую биологическую активность для каж­дого из полученных препаратов. Доказано, что раз­ личные цитомедины, независимо от того, из каких ор­ ганов, тканей или клеток они выделены, влияют на клеточный и гуморальный иммунитет, состояние сис­ темы гомеостаза, изменяя перекисное окисление липидов, фагоцитоз и другие защитные реакции орга­ низма. Однако это действие выражено далеко не в оди­ наковой степени и зависит как от характера цитомеди- нов, так и от применяемой дозы. Методом хромато­графии цитомедины разделены на фракции, оказыва­ ющие разнонаправленное действие на течение физио­ логических процессов.

В последние годы доказано, что цитомедины синте­ зируются в организме в естественных условиях, а не появляются в результате протеолиза и процессов вы­деления полипептидов. Установлено, что регулятор- ные полипептиды расположены непосредственно на поверхности клетки и отсутствуют в ядерной, мито- хондриальной и лизосомальных фракциях. Цитоме­ дины обладают способностью изменять деятельность желез внутренней секреции (гипофиза, эпифиза, под­ желудочной железы, половых желез и др.) и функции нейропептидов, влияя на деятельность различных от­делов нервной системы подобно нейромедиаторам.

Первые сведения по применению полипептидов сетчатки в офтальмологии появились в работах А.И. Днепровской и С.В. Харинцевой в 1988 году. Ав­ торы изучали влияние пептидных биорегуляторов на показатели иммунитета и клиническое течение экспе­ риментальных ретинопатии. Кроме того, исследовали его воздействие в различных концентрациях in vitro на агрегационные свойства тромбоцитов и фибринолиз. Исследования показали, что пептидный препарат из сетчатки не оказывает влияния на ристомицин и адре­ налин — индуцированную агрегацию. При концент­ рации препарата 1 мг/мл наблюдалось резкое угнете­ние первичной волны АДФ-индуцированной агрега­ ции. При изучении влияния препарата на Т- и В- сис­ тему иммунитета существенных различий в опытной и контрольной группах отмечено не было. На модели токсической дистрофии сетчатки, вызванной внутри­ венным введением 3% раствора йодистого калия, из­ учали воздействие полипептидов на сетчатку. На 10 день эксперимента после появления отека сет­ чатки животным начинали вводить пептидный препа­рат внутримышечно. Офтальмоскопическое исследо­ вание глазного дна у животных в динамике показало уменьшение отека сетчатки и размеров очагов дистро­ фии.

По данным некоторых исследователей, раннее на­ значение тимогена (в первые 3 дня после травмы) ока­ зывает нормализующий эффект на показатели кле­ точного иммунитета. Применение тимогена с 14 дня после травмы также способствует стимуляции клеточ­ ного иммунитета, однако в 55% случаев воспалитель­ ный процесс приобретал характер затяжного и реци­ дивирующего. Следовательно, включение тимогена в схему медикаментозного лечения в ранние сроки после травмы существенно повышает эффективность проводимой терапии и позволяет рассматривать раннюю иммунокоррекцию при проникающих ранениях как средство профилактики развития посттравматиче­ ского увеита [5].

В последнее десятилетие благодаря эксперимен­ тальным и клиническим исследованиям доказана вы­ сокая эффективность ретиналамина. Ретиналамин представляет собой лиофилизированный стерильный порошок, который растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида, 0,25-0,5% растворе новокаи­ на. Перед использованием содержимое флакона рас­ творяют в 1 мл растворителя.

Действие ретиналамина на патологический процесс исследовалось на экспериментальных моделях дистро­ фии сетчатки. Препарат оказывал выраженное терапе­ втическое действие при токсической дистрофии сет­ чатки, вызванной введением 3% раствора йодистого калия. При офтальмоскопии у подопытных кроликов, получавших ретиналамин, наблюдалось уменьшение отека сетчатки, что в дальнейшем нашло подтвержде­ ние при гистологическом исследовании.

Проведена большая экспериментальная работа по изучению влияния ретиналамина на процессы регене­ рации нейрорецепторного аппарата глаза. Экспери­ менты проводились на крысах линии Кампбелл, для которых характерно развитие с 20-го дня после рождения генетически обусловленной пигментной де­генерации сетчатки. Полученные данные свидетельст­ вовали о высокой способности ретиналамина тормо­ зить развитие генетически обусловленных пигмент­ ных дегенерации сетчатки, оказывать выраженное по­ ложительное влияние на процессы регенерации ней­ рорецепторного аппарата глаза и восстанавливать его функцию.

И. Б. Максимов [6] провел ряд экспериментальных исследований по изучению эффективности пептид­ ных биорегуляторов (тималина, тимогена, ретинала­мина) в сочетании с микрохирургическим лечением травм роговицы, сетчатки и их последствий. Автором были созданы экспериментальные модели для изуче­ ния репаративных процессов в роговице и сетчатке. По данным кератоимпедансометрии, применение ти­ малина и тимогена ускоряет в 1,5-2 раза восстановле­ ние целостности поврежденных пластов роговицы (эпителиального, стромального и эндотелиального) за счет мембрано-стабилизирующего действия на по­врежденные клеточные структуры. При сквозных ра­ нениях роговицы, помимо ускорения репаративной регенерации, пептидные биорегуляторы увеличивали в 1,8 раза прочность формирующегося роговичного рубца, усиливали функцию местного иммунитета (по данным лизосомально-катионного теста в 2,2-2,5 ра­ за) и способствовали формированию незначительного по интенсивности помутнения роговицы. Примене­ ние ретиналамина при экспериментальном лазерном повреждении сетчатки, а также при токсической диетрофии, вызванной действием монойодуксусной кис­ лоты, позволило у 78,4% экспериментальных живот­ ных получить лечебный эффект. Отмечено ускорение в 2-2,5 раза по сравнению с контролем покрытия де­ фекта сетчатки клетками пигментного эпителия, уменьшение дальнейшего развития патологического процесса и степени угнетения функционального со­стояния сетчатки по данным электроретинографии.

Ретиналамин оказывает нормализующее влияние на течение экспериментальных тромбозов вен сетчат­ ки, вызванных введением тромбина. При этих состоя­ ниях гистологическое исследование глаз кроликов в контрольной группе выявило грубые патологичес­ кие изменения: обширные плазмо— и геморрагии, во внутреннем зернистом слое отмечалась фрагмента­ция ассоциативных нейронов, обширные очаги некро­ за, захватывающие все слои сетчатки, отслойка сетчат­ ки на большом протяжении. При использовании рети-наламина гистологическая картина носила более бла­гоприятный характер: отек сетчатки наблюдался толь­ ко в наружных слоях, геморрагии практически отсут­ствовали, массивные очаги некроза не регистрирова­ лись, лишь единичные нейроны подвергались разру­ шению.

Учитывая антикоагулянтную и антиагрегантную активность ретиналамина, препарат применяли в комплексной терапии у пациентов с тромбозом центральной вены сетчатки. Использование ретина­ ламина в виде парабульбарных инъекций способ­ ствовало повышению остроты зрения, нормализации фибринолитической активности слезы, рассасыва­ нию кровоизлияний на глазном дне и исчезновению отека сетчатки.

Патогенетическая обоснованность применения ре­ тиналамина при диабетической ретинопатии опреде­ляется прямым тканеспецифическим действием пре­ парата на сетчатку и способностью нормализовать со­ стояние системы гемокоагуляции [7]. В 1991 году А.Ш. Гармаева при лечении диабетической ретинопа­ тии ретиналамином отметила, что у 72% больных по­ высилась острота зрения и контрастная чувствитель­ ность в зоне высоких и низких частот, у 50% больных было обнаружено увеличение амплитуды b -волны на электроретинограмме и улучшение показателей фото­ стресс-теста.

Доказана эффективность использования ретинала­ мина в комплексной терапии при неэкссудативных формах возрастной макулярной дегенерации. Препа­ рат наиболее активен при введении его в субтеноново пространство глазного яблока [8].

Установлена эффективность применения ретинала­ мина у больных, страдающих периферической пиг­ ментной абиотрофией сетчатки [9]. В результате лече­ ния отмечалась положительная динамика остроты зрения, расширение периферических границ полей зрения, повышение порогов светочувствительности, улучшение цветоощущения и электрофизиологичес­ ких показателей. Отмечено, что при повторных курсах лечения положительный эффект потенцируется. На­ иболее убедительные данные получены в группе па­ циентов, получавших ретиналамин в течение несколь­ ких лет с периодичностью один или два раза в год. На­ илучшие результаты лечения отмечены у пациентов с I - II стадиями пигментной абиотрофии. Использова­ ние пептидного биорегулятора оказывало неспецифи­ ческое влияние на иммунный статус у больных иссле­ дуемой группы, проявившееся в уменьшении числа В-лимфоцитов, Т- супрессоров и увеличении Т-хел- перов.

Таким образом, доказано, что ретиналамин регули­ рует процессы метаболизма в сетчатке, стимулирует функции клеточных элементов, способствует улучше­ нию функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов, усиливает активность ретинальных макрофагов, ока­ зывает нормализующее влияние на коагуляцию кро­ ви, обладает выраженным протекторным эффектом в отношении сосудистого эндотелия.

В настоящее время в клинической практике широко используют пептидный биорегулятор кортексин, ко­ торый представляет собой комплекс пептидов, выде­ ленных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней. Кортексин обладает ноотропным дей­ ствием в отношении коры головного мозга и позволя­ ет осуществлять тонкую регуляцию высшей нервной деятельности через модуляцию метаболизма нейроме- диаторов и регуляцию перекисного окисления в ней­ ронах. Кортексин адекватно воздействует на волокна зрительного нерва и запускает механизмы саморегу­ ляции в сетчатке. Результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что кортексин нормализует метаболизм нейромедиаторов и регули­ рует различные нейромедиаторные системы, перекис-ное окисление и метаболизм серотонина в коре голов­ ного мозга, нормализует биоэлектрическую актив­ ность головного мозга, повышает концентрацию и ус­ тойчивость внимания, улучшает память и устраняет явления церебральной астении, а также ускоряет усво­ ение навыков и восстанавливает функциональную ак­ тивность зрительного нерва. Указанные фармакологи­ ческие эффекты препарата послужили основанием для использования его в комплексной терапии при ле­ чении больных с возрастной макулярной дегенераци­ей и атрофией зрительного нерва.

Пептидные биорегуляторы и иммунотропные пре­ параты тималин и тимоген применяются для лечения офтальмогерпеса и с целью профилактики развития посттравматического увеита.

При травмах глаз комплексное применение пептид­ ных биорегуляторов (ретиналамина, тималина, кортексина) в сочетании с микрохирургическим лечением в 64,6% случаев позволяет повысить зрительные функции [5].

Использование кортексина и ретиналамина при ча­стичной атрофии зрительного нерва способствует по­ вышению электрической чувствительности сетчатки и снижению порогов восприятия зрительного нерва, что показывает перспективность их применения для восстановления функции зрительного анализатора.

Комплексное применение пептидных биорегулято­ ров (ретиналамина, эпиталамина, кортексина) у 106 пациентов с диабетической ретинопатией позволило достигнуть положительного клинического эффекта в 90% случаев. Пептидные препараты позволяют в ря­ де случаев остановить прогрессирование ретинопатии, повысить зрительные функции за счет улучшения функциональной активности сетчатки и ретинального кровотока, нормализовать углеводный обмен и им­ мунный статус пациентов.

Т.В. Ставицкая, Е.А. Егоров, Г.В. Топчиева, А.А. Древаль, М.Х. Кадырова в 2004 году провели ис­ следование по сравнению нейропротекторных свойств ретиламина и эмоксипина с целью проведения нейро- протекторной терапии. Нейропротекция подразуме­ вает защиту сетчатки и волокон зрительного нерва от повреждающего действия различных факторов.

Нейропротекторную терапию применяют для лече­ния глазного ишемического синдрома (сосудистая па­ тология органа зрения, обусловленная нарушением кровообращения в системе внутренней сонной и глаз­ ничной артерий). В течение многих лет для лечения сосудистых заболеваний глаз применяют 1% раствор эмоксипина, который относится к классу 3-оксипири-динов и обладает антиоксидантным, антиагрегацион- ным, эндотелиотропным и ретинопротекторным свойствами [10].

Таким образом, комплексность и избирательность действия пептидных препаратов на морфофункцио- нальные структуры глаза (роговицу, сетчатку и зри­тельный нерв) позволяют осуществлять системный подход к консервативному лечению дистрофических, сосудистых заболеваний и травм глаз. Многолетний опыт использования пептидных биорегуляторов в оф­ тальмологии показал высокую эффективность этих препаратов при различных заболеваниях и патологи­ ческих состояниях, особенно при диабетической рети­ нопатии и различных дистрофических процессах сет­ чатки.